RNA 治疗是一种利用 RNA 分子来调节基因表达或诱导免疫反应的新型治疗策略。RNA 治疗具有多种优势，例如可编程性、多样性、灵活性和安全性，可以用于治疗各种疾病，如癌症、遗传病、感染性疾病和自身免疫性疾病。近年来，RNA 治疗的发展取得了重大突破，尤其是在新冠病毒疫苗的研制和应用方面，展示了 RNA 治疗的巨大潜力和前景。

然而，RNA 治疗也面临着一些挑战和限制，主要是 RNA 分子的不稳定性、免疫原性和低效的细胞摄取。为了克服这些障碍，研究人员开发了各种化学修饰 RNA 的方法，以提高 RNA 的稳定性、降低 RNA 的免疫原性和增强 RNA 的转录效率。化学修饰 RNA 的方法主要包括对 RNA 的帽部、尾部、核苷酸和结构进行改造，以及构建 RNA 的杂合体和环状体。这些方法可以根据不同的 RNA 类型和目标疾病进行优化和组合，以实现最佳的 RNA 治疗效果。

2024年1月29日，哈佛医学院陶伟、孔娜及厦门大学刘刚等人在《Chemical Review》发表了一篇题为“Chemically Modified Platforms for Better RNA Therapeutics”的文章，综述了化学修饰 RNA 治疗平台的最新进展，重点介绍了各种化学修饰 RNA 的方法、机制、优缺点和应用。此外，还讨论了化学修饰 RNA 治疗平台的未来发展方向和挑战，以期为 RNA 治疗的研究和临床提供有益的参考和启示。若需资料，后台回复“修饰RNA”即可获取。

RNA 治疗的类型和原理

RNA 治疗是一种利用 RNA 分子来调节基因表达或诱导免疫反应的新型治疗策略。RNA 分子是生命的基本组成部分，参与了许多重要的生物过程，如转录、翻译、剪接、沉默和调控。RNA 分子的种类和功能非常丰富，可以分为编码 RNA 和非编码 RNA。编码 RNA 主要是信使RNA (mRNA)，负责携带遗传信息从 DNA 转移到蛋白质。非编码 RNA 包括转运 RNA (tRNA)，核糖体 RNA (rRNA)，小核 RNA (snRNA)，小核仁 RNA (snoRNA)，微小 RNA (miRNA)，小干扰 RNA (siRNA)，长链非编码 RNA (lncRNA) 等，负责参与 RNA 的加工、运输、稳定性、降解和调控。

RNA 治疗的原理是通过向细胞内输送外源性的 RNA 分子，来改变细胞内的 RNA 水平或功能，从而实现对基因表达或免疫反应的调节。根据 RNA 分子的类型和作用方式，RNA 治疗可以分为以下几种：

| mRNA 治疗

mRNA 治疗是一种利用外源性的 mRNA 分子来表达目标蛋白质的治疗策略。mRNA 治疗可以用于替代缺失或异常的蛋白质，如酶、受体、因子等，或者表达具有治疗作用的蛋白质，如抗体、疫苗、药物等。mRNA 治疗的优点是可以避免 DNA 的整合风险，可以灵活地调节蛋白质的表达水平和时间，可以适用于多种细胞类型和组织器官，可以诱导强烈的免疫反应。

| siRNA 治疗

siRNA 治疗是一种利用外源性的 siRNA 分子来沉默目标基因的治疗策略。siRNA 分子是一种双链的 RNA 分子，长度约为 21-23 个核苷酸，可以与目标 mRNA 分子的互补序列结合，导致 mRNA 的降解或翻译的抑制。siRNA 治疗可以用于沉默过表达或异常的基因，如致癌基因、病毒基因、突变基因等，或者沉默与疾病相关的基因，如炎症基因、纤溶基因、凝血基因等。siRNA 治疗的优点是可以特异性地沉默目标基因，可以有效地降低基因的表达水平，可以逆转基因的异常状态。

| miRNA 治疗

miRNA 治疗是一种利用外源性的 miRNA 分子或其拮抗剂来调节目标基因的治疗策略。miRNA 分子是一种单链的 RNA 分子，长度约为 22 个核苷酸，可以与目标 mRNA 分子的部分互补序列结合，导致 mRNA 的降解或翻译的抑制。miRNA 分子是一种重要的基因调控因子，参与了许多生理和病理过程，如细胞分化、增殖、凋亡、代谢、免疫、癌变等。miRNA 治疗可以用于增加或减少 miRNA 的水平，从而调节 miRNA 的靶基因，如促进或抑制细胞的生长、死亡、迁移、侵袭等。miRNA 治疗的优点是可以同时调节多个基因，可以影响细胞的命运和功能，可以适用于多种疾病。

化学修饰 RNA 的方法和机制

为了克服 RNA 治疗的挑战和限制，研究人员开发了各种化学修饰 RNA 的方法，以提高 RNA 的稳定性、降低 RNA 的免疫原性和增强 RNA 的转录效率。化学修饰 RNA 的方法主要包括对 RNA 的帽部、尾部、核苷酸和结构进行改造，以及构建 RNA 的杂合体和环状体。这些方法可以根据不同的 RNA 类型和目标疾病进行优化和组合，以实现最佳的 RNA 治疗效果。

RNA 的帽部修饰

RNA 的帽部是一种特殊的结构，位于 RNA 的 5’ 端，由一个 7-甲基鸟苷酸和一到三个甲基化的磷酸二酯组成。RNA 的帽部具有多种功能，如保护 RNA 免受外来酶的降解，促进 RNA 的出核和转运，增强 RNA 的翻译效率，调节 RNA 的剪接和沉默等。然而，RNA 的帽部也会被细胞内的酶识别和去除，导致 RNA 的不稳定性和免疫原性。因此，研究人员对 RNA 的帽部进行了各种化学修饰，以提高 RNA 的帽部的稳定性和兼容性。例如，将 RNA 的帽部的 7-甲基鸟苷酸替换为其他的核苷酸，如 2-硫代鸟苷酸、2-氧代鸟苷酸、2-氟代鸟苷酸等，可以减少 RNA 的帽部的免疫原性，增加 RNA 的帽部的稳定性，提高 RNA 的翻译效率。此外，还可以在 RNA 的帽部的磷酸二酯上添加其他的官能团，如乙酰基、硫醇基、硫酸基等，可以进一步增强 RNA 的帽部的稳定性和兼容性。

RNA 的尾部修饰

RNA 的尾部是一种常见的结构，位于 RNA 的 3’ 端，由一串多聚腺苷酸(poly(A)) 组成。RNA 的尾部也具有多种功能，如保护RNA 免受外来酶的降解，促进 RNA 的出核和转运，增强RNA 的翻译效率，调节 RNA 的稳定性和降解等。然而，RNA的尾部也会被细胞内的酶识别和降解，导致 RNA 的不稳定性和免疫原性。因此，研究人员对 RNA 的尾部进行了各种化学修饰，以提高 RNA 的尾部的稳定性和兼容性。例如，将 RNA 的尾部的腺苷酸替换为其他的核苷酸，如鸟苷酸、胞苷酸、尿苷酸等，可以减少 RNA的尾部的免疫原性，增加 RNA 的尾部的稳定性，提高 RNA 的翻译效率。此外，还可以在 RNA 的尾部添加其他的结构，如三磷酸、双磷酸、单磷酸等，可以进一步增强 RNA 的尾部的稳定性和兼容性 。

RNA 的核苷酸修饰

RNA 的核苷酸是 RNA 的基本单元，由一个含氮碱基和一个糖基组成。RNA 的核苷酸有四种类型，分别是腺苷酸 (A)、鸟苷酸 (G)、胞苷酸C和尿苷酸 (U)。RNA 的核苷酸决定了 RNA的序列和结构，从而影响了 RNA 的功能和稳定性。然而，RNA的核苷酸也会被细胞内的酶识别和降解，导致 RNA 的不稳定性和免疫原性。因此，研究人员对 RNA 的核苷酸进行了各种化学修饰，以提高 RNA 的核苷酸的稳定性和兼容性。例如，将 RNA 的核苷酸的糖基或含氮碱基替换为其他的结构，如 2’-氧代糖基、2’-氟代糖基、2’-甲氧基糖基、2’-硫代糖基、5-甲基胞苷酸、5-氟尿苷酸、5-氯尿苷酸、5-溴尿苷酸等，可以减少 RNA 的核苷酸的免疫原性，增加 RNA 的核苷酸的稳定性，提高 RNA 的转录效率 。此外，还可以在 RNA 的核苷酸上添加其他的官能团，如甲基、乙基、硫醇基、硫酸基等，可以进一步增强RNA 的核苷酸的稳定性和兼容性 。

RNA 的结构修饰

RNA 的结构是 RNA 的空间形态，由 RNA 的序列和二级、三级、四级结构决定。RNA 的结构影响了 RNA 的功能和稳定性，如 RNA 的折叠、结合、催化、识别等。然而，RNA 的结构也会被细胞内的酶识别和降解，导致 RNA 的不稳定性和免疫原性。因此，研究人员对 RNA 的结构进行了各种化学修饰，以提高 RNA 的结构的稳定性和兼容性。例如，将 RNA 的结构的某些位置引入化学交联，如二硫键、二烯键、二氮键等，可以增强 RNA 的结构的刚性和稳定性，提高 RNA 的抗降解能力 。此外，还可以在 RNA 的结构上添加其他的结构，如肽、蛋白质、核酸、聚合物等，可以增强 RNA 的结构的多样性和功能性，提高 RNA 的结合能力和催化能力 。

RNA 的杂合体和环状体

RNA 的杂合体和环状体是一种特殊的 RNA 结构，由 RNA 与其他的分子或自身形成的复合物或闭合物。RNA 的杂合体和环状体具有多种功能，如增强 RNA 的稳定性、降低 RNA 的免疫原性、增强 RNA 的转录效率、调节 RNA 的功能和活性。

此外，这篇综述还介绍了化学修饰 RNA及递送在不同领域的应用，如癌症治疗、遗传病治疗、感染性疾病治疗、自身免疫性疾病治疗、疫苗开发等，以及一些临床和前期的试验和结果。

 总结与展望

化学修饰 RNA 治疗平台是一种具有巨大潜力和前景的新型治疗策略，可以在多种疾病中应用。化学修饰 RNA 的方法可以有效地提高 RNA 的稳定性、降低 RNA 的免疫原性和增强 RNA 的转录效率，从而实现最佳的 RNA 治疗效果。化学修饰 RNA 的应用已经在不同领域取得了一些临床和前期的试验和结果，如新冠病毒疫苗、癌症治疗、遗传病治疗等，展示了化学修饰 RNA 的可行性和有效性。

化学修饰 RNA 治疗平台还面临着一些挑战和限制，需要进一步的研究和优化，如 RNA 的设计、合成、表征、传递、评价等。化学修饰 RNA 的方法还需要根据不同的 RNA 类型和目标疾病进行定制化和组合化，以实现更高的特异性和多功能性。化学修饰 RNA 的应用还需要进行更多的动物和人类的试验和验证，以证明其安全性和有效性。化学修饰 RNA 治疗平台还需要与其他的治疗策略进行协同和整合，以实现更好的治疗效果和更广的治疗范围。

原文链接：

https://achs-prod.acs.org/doi/10.1021/acs.chemrev.3c00611